摘要：本文分析了緩控釋制劑非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮背景、與安全性和有效性的關(guān)系、試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果評(píng)價(jià)的要點(diǎn)。
關(guān)鍵詞：緩控釋制劑、非臨床藥代動(dòng)力學(xué)
一、考慮背景
《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2中提出對(duì)于存在明顯安全性擔(dān)憂的緩控釋制劑應(yīng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。從評(píng)價(jià)需求的角度出發(fā)，有如下考慮：
1、與常釋制劑相比，緩控釋制劑的處方和工藝通常更加復(fù)雜，因此很難僅通過藥學(xué)方面的質(zhì)量控制，保證其在體內(nèi)確實(shí)達(dá)到預(yù)期的緩控釋效果，或者與已上市緩控釋同品種一致；
2、體外釋放度研究?jī)H能在一定程度上模擬體內(nèi)條件，來推測(cè)藥物在體內(nèi)的溶解和釋放過程，其人為控制的試驗(yàn)條件對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響也比較大，因此不能完全準(zhǔn)確地反映緩控釋制劑在體內(nèi)的釋放吸收過程。
因此對(duì)于存在明顯安全性擔(dān)憂的緩控釋制劑，需要考慮進(jìn)行動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究，以初步提示其在體內(nèi)的釋放和吸收特征。
二、非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究與安全性、有效性評(píng)價(jià)的關(guān)系
鑒于緩控釋制劑在藥學(xué)上存在上述不可控性，其體內(nèi)緩控釋特征達(dá)不到預(yù)期效果時(shí)可能存在安全性和有效性方面的擔(dān)憂。
在安全性方面，由于緩控釋制劑的給藥劑量通常高于常釋制劑，若處方和工藝不能保證藥物在體內(nèi)緩釋或控釋，一旦突釋，對(duì)于下述幾種情況，就可能帶來安全性方面的問題：1、單次用藥劑量超過常釋制劑，且安全范圍較窄的；2、可能影響生命體征的（如降壓藥）；3、用于某些特殊疾病和人群的（如避孕藥）。
在有效性方面，若藥物在體內(nèi)的釋放過于緩慢，緩釋所致的體內(nèi)藥物濃度過低可能引起有效性的下降。因此在藥學(xué)研究提示受試制劑有可能釋放過慢時(shí)，也應(yīng)考慮進(jìn)行動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究。
盡管由于種屬差異等因素的影響，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究并不一定能完全反映藥物在人體內(nèi)的釋放或吸收特征，但在上述情況下，非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究與評(píng)價(jià)的提示價(jià)值仍然是重要的，特別是在安全性存在擔(dān)憂時(shí)。
三、非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)
為了使試驗(yàn)結(jié)果更好地提示受試制劑的緩控釋特征，其非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)應(yīng)采用比較研究設(shè)計(jì)。對(duì)于首次將常釋制劑開發(fā)為緩控釋制劑的藥物，應(yīng)以已上市常釋制劑為對(duì)照進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，通過比較二者的藥時(shí)曲線和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)判斷受試制劑是否具有預(yù)期的緩釋特征。對(duì)于仿制已上市緩控釋制劑的品種，可以已上市緩控釋制劑為對(duì)照進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，通過比較二者的藥時(shí)曲線和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)判斷受試制劑是否與已上市制劑具有相同的緩釋特征。
對(duì)于本身半衰期較長(zhǎng)，或制成緩控釋制劑后可能引起體內(nèi)蓄積的藥物，應(yīng)考慮進(jìn)行多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)比較研究。
為了使試驗(yàn)結(jié)果更好地提示藥物在人體的釋放和吸收特征，提高其評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)價(jià)值，應(yīng)盡量選擇在藥物代謝特征上與人體接近的動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)（通常為非嚙齒類動(dòng)物，如Beagle犬等）。
四、非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果評(píng)價(jià)
鑒于存在種屬差異等方面的原因，且緩控釋制劑在臨床試驗(yàn)中必須進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究，因此非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果通常僅作為安全性和/或有效性方面的提示。對(duì)于其試驗(yàn)結(jié)果，必須結(jié)合立題依據(jù)、藥物本身的特性以及安全性有效性方面的信息綜合評(píng)價(jià)。
（來源：CDE，孫濤）
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